脊髓损伤一直是困扰医学界一大难题，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。脊髓损伤后“微环境失衡”是造成神经难以修复的主要原因。脊髓损伤后微环境失衡具有时空特异性，需要精准调控不同时期微环境的变化，明确不同干预措施的治疗时间窗，从而提高治疗效果，减少并发症。目前对脊髓损伤治疗的时间窗界定模糊且笼统。笔者主要介绍脊髓损伤的药物、手术、康复及细胞移植治疗时间窗的最新研究进展，为临床治疗方案的建立提供参考。
脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统疾患，往往导致患者损伤平面以下的感觉和运动功能障碍，同时伴随一系列并发症及心理问题，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。全球范围内每年新发脊髓损伤患者约18万例，且处于上升趋势。目前，尚无有效治疗脊髓损伤的手段，药物、手术、康复及细胞治疗各有局限性。笔者团队提出脊髓损伤后“微环境失衡”理论，认为脊髓损伤后微环境失衡是脊髓损伤难以修复的主要原因。脊髓损伤后微环境在组织、细胞及分子不同层面、不同时空发生改变，抑制性因素增多，而促进性因素减少，最终导致脊髓损伤后微环境失衡。脊髓损伤后微环境的变化具有时空特异性，因此，时间窗的控制对提高各种治疗方式的效果至关重要。笔者对脊髓损伤相关药物、手术、康复及细胞移植的时间窗进行探讨，以期为未来临床治疗方案的建立提供参考。
1药物治疗虽然已有多种治疗脊髓损伤的药物进入临床试验，但现在应用最为普遍的药物是甲基强的松龙(MP)。在20世纪90年代，临床证实MP可有效治疗脊髓损伤。MP的可能作用机制包括:促进损伤微环境中离子再平衡;增加损伤局部血流量，改善脊髓缺血状态;保持神经元的兴奋性及神经冲动传导，减轻神经元凋亡与坏死。但是MP的使用一直饱受争议，因为其可增加感染和胃肠道出血等并发症的发生。美国急性脊髓损伤研究会(NASCIS)III期多中心临床试验对脊髓损伤后MP的给药时间(24h和48h)进行比较，结果表明，在伤后3~8h内给药并维持48h的患者可保留更多的功能。一般来说，在伤后8h内给予高剂量MP可减轻损伤后的炎症与水肿，有利于功能的保留和恢复。因此，笔者团队基于最新研究，规范了临床上对于脊髓损伤后MP的给药方案:如伤后时间3h，则给予5.6mg/kg维持24h;如伤后时间在3~8h，则给予5.4mg/kg维持24h;原则上在8h以后，不建议使用MP作为治疗药物。而AOSpine同年出版的指南建议在急性脊髓损伤后8h内为患者提供24h输注MP可作为治疗选择。最终MP的使用在平衡患者获益及并发症发生风险的基础上进行选择。同时，神经妥乐平、甘露醇、替扎尼定、抗生素等均已应用于临床，分别用于营养神经、减轻脊髓水肿、缓解伤后肌痉挛，以及预防泌尿道感染等。此外，临床上用于治疗脊髓损伤的药物还有神经节苷脂、利鲁唑等，部分新药也已进入临床试验阶段，将为脊髓损伤药物治疗提供更多的选择。
2手术治疗手术治疗一直以来都是脊柱外伤和急性脊髓损伤治疗的基石，其主要目的是局部减压与恢复脊柱稳定性，而手术的范围取决于损伤部位及损伤程度。脊髓损伤后手术时机的选择一直是争论的焦点，但随着手术技术及硬件设施的不断提高，越来越多的观点开始支持早期手术减压。从生物学的角度来看，持续脊髓压迫会加剧局部脊髓缺血，从而加重继发性损伤。多项临床前实验结果表明，早期行减压手术可显著限制损伤区域，促进脊髓损伤后的神经功能恢复，改善患者预后。一项前瞻性队列研究表明，脊髓损伤后美国脊髓损伤协会(ASIA)分级大于B级的患者，在早期(24h内)接受减压手术要比晚期(24h)手术神经功能恢复更好。同时，年1项临床实践指南建议脊髓损伤早期(24h内)可行手术治疗。年，1项系统综述及Meta分析对比分析了12h内、24h内及72h内颈段及胸腰段脊髓损伤患者手术减压的治疗效果，研究结果表明，早期减压可以促进功能恢复，并降低并发症发生率，而最佳减压时间窗是12h内。Fehlings等[21]发现，针对颈椎不完全性脊髓损伤患者(中心脊髓综合征除外)，应考虑非常早期减压(12h内)。8h内减压有助于神经功能恢复。在另一项研究中，非常早期减压(≤8h)与脊髓损伤独立评分(SCIM)和ASIA分级的显著改善相关。因此，早期减压应纳入治疗策略中，而针对减压时间的选择(8~24h)，仍需要进一步的临床试验(随机对照试验)验证。
3康复治疗康复治疗对脊髓损伤患者运动、感觉和自主功能恢复有极大的促进作用，同时也是作为目前脊髓损伤后神经功能恢复最为有效的治疗手段，其涉及多学科、多领域的联合。康复可以帮助患者恢复尽可能多的神经功能，并预防并发症的发生。教育患者如何应对无法独立生活的问题，以及如何解决日后生活与工作中的挑战，对患者长期生理及心理健康具有重大影响。研究表明，康复训练可以诱导体内细胞相关信号通路和生长因子表达升高。现有多种康复训练手段，包括运动训练、电刺激、经颅电刺激及外骨骼机器人等，其中，硬膜外刺激目前取得显著成果。年，《Nature》发表了时空硬膜外刺激促进脊髓损伤功能恢复的临床研究。结果表明，通过时空硬膜外刺激系统，辅以重力辅助装置及运动辅助装置，3例患者中的2例能够重新站立及使用拐杖独立行走，该方法可明显提高脊髓损伤患者的生活质量。康复治疗给脊髓损伤患者带来了新的希望。但是对于康复策略的干预时间窗尚无定论。临床应用指南报道，专家就急性脊髓损伤患者的康复达成共识，在可承受的状态下，宜联合多种康复手段对患者进行早期且科学规律的康复治疗，但并无临床证据支持。
4细胞移植治疗作为脊髓损伤最具潜力的修复手段之一，细胞移植几十年来一直是研究热点。细胞移植修复脊髓损伤的基本原理是替代受损神经细胞，发挥桥接作用，重建神经环路;提供神经营养因子，改善损伤微环境;协助轴突再髓鞘化，促进功能重建等。目前用于移植研究的细胞主要分为两大类，一类属于干细胞或祖细胞类，包括神经干细胞、胚胎干细胞、脐血干细胞、间充质干细胞、少突胶质前体细胞及诱导多能干细胞等;另一类则为具有成熟功能的体细胞，如雪旺细胞、嗅鞘细胞和巨噬细胞等。笔者团队前期在啮齿类动物模型中应用人脐带间充质干细胞移植修复脊髓损伤，分别在伤后3天、1周及3周给予细胞移植，结果表明，1周移植组功能恢复最佳，急性期次之。同时，在另一项动物实验中，应用神经干细胞移植修复脊髓损伤，发现伤后1周移植组能够获得最大的神经功能恢复。年，1项I/II期临床试验对细胞移植的时间窗展开了探讨，结果表明，应用骨髓间充质干细胞修复脊髓损伤，2~8周治疗组中，33.3%的患者ASIA分级改善至B级及C级;而2周内移植者，29.5%的患者ASIA分级改善至B级及C级。以上研究结果表明，在亚急性期移植细胞能够获得较好的功能恢复。然而，对细胞移植的具体时间窗仍然需要探讨，而且由于细胞生物学行为都不尽相同，需要对不同种类细胞的移植时间窗进行界定。
5总结与展望近年来，“时间就是脊髓的生命“的概念得到国际认可。因此，脊髓损伤的快速诊断、精准治疗及高级康复是未来研究的一个重点。随着对脊髓损伤病理机制的深入研究，以及各种临床诊断新技术的出现，如弥散张量成像(DTI)、功能核磁共振成像(fMRI)、人工智能等的迅速崛起，脊髓损伤进程能够得到更加精准的界定，从而为治疗时间窗的确定提供客观依据。脊髓损伤的治疗关键在于神经再生与修复。虽然许多治疗方法在脊髓损伤的临床前研究中取得了良好的结果，但是在临床转化方面仍面临着严峻挑战。在临床转化过程中需要更大量的患者样本及严格的临床试验，以得到高质量证据。资源整合也是未来脊髓损伤研究趋势之一。整合国际上诸多数据中心或数据库，分析异质性将有助于临床研究的进展。在此基础上，亟需联合开展大型国际合作的、多中心的临床试验。因此，在脊髓损伤治疗迎来新机遇的同时，如何全球范围内实现资源整合，将基础研究结果成功向临床应用转化成为目前攻克脊髓损伤的重要挑战。相信随着我们的不断努力，攻克脊髓损伤治疗的难题终将取得成功
声明本文摘自：中华创伤杂志年8月第35卷第8期
作者：冯世庆医院骨科天津市脊柱脊髓重点实验室国家科技部国际脊髓损伤国际科技合作基地
